Faktorji tumorske nekroze so pro-vnetni citokini. To pomeni, da so beljakovine, ki sodelujejo pri povzročanju vnetja. Ugotovljeni sta bili dve vrsti teh citokinov: TNF-alfa in TNF-beta. Imena teh proteinov so okrajšava faktorja tumorske nekroze, kar pomeni faktor tumorske nekroze. Kako delujejo faktorji tumorske nekroze? Kako se zaviralci TNF-alfa uporabljajo za zdravljenje bolezni?

Faktorji tumorske nekrozeso odgovorni za aktiviranje procesa načrtovane samomorilne celične smrti ali apoptoze. Je mehanizem, ki ščiti telo pred prekomernim razmnoževanjem gensko mutiranih celic. Ko proces apoptoze ne uspe, pride do karcinogeneze. Pro-apoptotične sposobnostiTNF-alfaso našle klinično uporabo v terapiji proti raku.

Uporaba tega zdravila je žal povezana z resnimi stranskimi učinki. TNF-alfa se le redko daje lokalno na tumorsko območje.

Zaviralci TNF , ki se zaradi svojih imunosupresivnih in imunomodulatornih učinkov pogosto uporabljajo pri zdravljenju avtoimunskih bolezni, imajo veliko širši terapevtski potencial.

Kaj je apoptoza?

Apoptoza igra pomembno vlogo pri ohranjanju ravnovesja procesov nastajanja in umiranja celic v človeškem telesu. Patološki pojav, ki je posledica zaviranja načrtovane celične smrti, je nastanek novotvorb. Eden od mehanizmov, ki povzročajo apoptozo, je aktivacija receptorjev, ki se nahajajo v celični membrani. Te membranske strukture imenujemo domene smrti. Njihova aktivacija se med drugim zgodi po pritrditvi ustrezne signalne molekule, na primer TNF-alfa.

Ko se zaradi stimulacije receptorjev s aktivacijsko snovjo sproži apoptoza, zelo hitro sledi izvršilna faza. Ustrezni encimi razgradijo gradnike beljakovin v celici. DNK v jedru se kondenzira in nato razreže na koščke. Sčasoma se je celotna celica razdrobila v apopototična telesa, ki jih zajamejo imunske hranilne celice. Izločeni TNF-alfa ima sposobnost pritegniti nevtrofilce in stimulirati fagocitozo. To je pomembno pri odstranjevanju celic, ki ostanejo iz celiceapoptotično.

Zahvaljujoč procesu apoptoze celični encimi ne prodrejo in zdrava tkiva se med uničenjem mutirane celice ne poškodujejo.

Kako delujejo faktorji tumorske nekroze?

Faktorje tumorske nekroze proizvajajo celice imunskega sistema, predvsem monociti in makrofagi. Sproščanje TNF spodbujajo takšni dražljaji, kot so:

  • endotoksini
  • rakave celice
  • bakterijski toksini
  • paraziti
  • virusa
  • nekatera zdravila

Primarna vloga TNF je uravnavanje aktivnosti imunskih celic. TNF, ki je endogena, torej protivnetna snov, ki jo proizvaja telo. Ima sposobnost, da povzroči zvišano telesno temperaturo, vnetje in zavira proces nastanka raka. Prav tako sodeluje pri blokiranju razmnoževanja virusa in ustvarjanju imunskega odziva v obliki sepse.

Študije kažejo, da je deregulacija proizvodnje TNF vključena v razvoj številnih bolezni. To vključuje Alzheimerjevo bolezen, raka, hudo depresijo, luskavico in vnetno črevesno bolezen (IBD).

Kako TNF-alfa vpliva na neoplastične spremembe?

Faktorji tumorske nekroze imajo dvojno naravo, ki je nasprotna karcinogenezi. To pomeni, da imajo glede na odmerek lahko lastnosti proti raku ali spodbujajo nastanek metastaz.

Nizke ravni TNF spodbujajo rast tumorske mase. Pod njegovim vplivom se zavira apoptoza mutantnih celic, prizadenejo pa zdrave celice, ki obkrožajo neoplastično lezijo. Hkrati se obolele celice v večji meri oprimejo žilnega endotelija. To vodi do njihovega potepanja po žilah, kar ima za posledico širjenje neoplastičnih sprememb po telesu. Z razvojem nekaterih vrst raka se raven TNF-alfa dvigne. Visoka raven te snovi v krvi negativno kaže na intenziviranje bolezni. Zato se v diagnostiki uporablja merjenje TNF-alfa.

Visoke koncentracije TNF-alfa povzročijo hemoragično nekrozo solidnih tumorjev. Ta snov povzroča poškodbe endotelija krvnih žil tumorja. Prav tako zavira rast, razmnoževanje in delovanje celic, tako bolnih kot zdravih. To dejstvo je med drugim posledica visoke toksičnosti TNF-alfa, ki se uporablja kot zdravilo proti raku.

Od kod izvira dvojni mehanizem delovanja TNF-alfa?

Ta dva nasprotna učinka faktorja tumorske nekroze sta posledica od odmerka odvisnega odziva, da snov stimulira receptorje smrti. Po njihovi aktivaciji sta možni dve poti za razvoj situacije v celici. Eden od njih je aktivacijaprocesi za zaščito celice pred smrtjo. To vodi do sinteze najrazličnejših beljakovin, ki sodelujejo pri preživetju in razmnoževanju celic.

Druga možna reakcija je začetek apoptotične poti. Zahvaljujoč njemu se ustavi razmnoževanje in diferenciacija rakavih celic. Vendar pa ima celična smrt, povzročena s TNF, manjšo vlogo v primerjavi z njeno veliko vlogo pri vnetju. Faktor tumorske nekroze aktivira celice imunskega sistema. Poveča absorpcijo nevtrofilcev ter spodbuja razmnoževanje in specializacijo limfocitov T in B. Na ta način pomaga aktivno odstranjevati neoplastične spremembe.

Kakšni so simptomi zvišanja ravni TNF v telesu?

Lokalno povečanje koncentracije TNF povzroči glavne simptome vnetja:

  • povišana temperatura
  • oteklina
  • rdečina
  • bolečina
  • izguba funkcije organa

Sistemske visoke ravni TNF povzročajo simptome, podobne hipotenzivnemu šoku. Gre za stanje, pri katerem pride do odpovedi več organov in izgube zavesti kot posledica akutnega odziva telesa na to snov. Zato se TNF-alfa kot zdravilo proti raku daje samo lokalno znotraj tumorja.

Med razvojem neoplastične bolezni pride do dolgotrajne izpostavljenosti nizkim nivojem TNF. Takšna dolgotrajna prisotnost povišanega faktorja tumorske nekroze povzroča sindrom zapravljanja.

Povečane ravni TNF-alfa v telesu so povezane s povečano dovzetnostjo za alergije. Ta snov lahko sodeluje tudi pri razvoju astme. Trenutno znanstveniki povezujejo nastanek številnih avtoimunskih bolezni z nenormalnimi ravnmi rastnega faktorja v telesu.

TNF-alfa kot zdravilo

Zgodovina TNF-alfa v medicini se je začela ob koncu 19. stoletja. Kirurg iz New Yorka William Coley je opazil krčenje malignega tumorja po lokalni uporabi bakterij streptokokovStreptococcus pyogenes . V naslednji fazi dela je raziskovalec začel uporabljati mikroorganizme, ki jih je uničila visoka temperatura. Študije so pokazale, da krčenje tumorja ni bilo povezano s samimi živimi bakterijami, temveč s snovmi, ki jih vsebujejo njihove celične stene. Hemoragična nekroza fibrosarkoma se je razvila pri laboratorijskih živalih, ki so dobivale polisaharide, ki so del bakterijskih celičnih sten.

Leta 1975 je bil izoliran citokin, ki nastane pri imunskem odzivu na bakterijski polisaharid, ki ga je odkril William Coley. Izkazalo se je, da to povzroča imunski protein in ne bakterijske snovihemoragična nekroza tumorjev. Snov je bila poimenovana " alfa faktor tumorske nekroze ", kar je na kratko TNF-alfa.

Alfa faktor tumorske nekroze je bil uporabljen kot zdravilo proti raku. Zaradi močnega toksičnega učinka na telo ga ni mogoče dajati sistemsko. Uporablja se samo lokalno pri zdravljenju tumorjev. Še vedno se izvajajo raziskave za spremembo te snovi, da bi dobili zdravilo z zmanjšano toksičnostjo in povečano učinkovitostjo.

zaviralci TNF-alfa kot zdravila

Zaviralci TNF so zdravila, ki zavirajo fiziološki odziv na faktor tumorske nekroze (TNF) kot del vnetnega odziva.

Faktor tumorske nekroze je vključen v razvoj avtoimunskih in imunskih motenj. Ta skupina motenj vključuje bolezni, kot so:

  • revmatoidni artritis
  • ankilozirajoči spondilitis
  • vnetna črevesna bolezen
  • luskavica
  • pioderma
  • refraktorna astma

Zato še vedno potekajo raziskave o novih zaviralcih TNF, ki bi jih lahko uporabili pri zdravljenju teh bolezni.

Zaradi vloge TNF-alfa pri odstranjevanju rakavih celic zaviralci te beljakovine spodbujajo nastanek neoplastičnih sprememb, kot so limfomi. Drugi neželeni učinki teh zdravil vključujejo:

  • okužbe (zlasti reaktivacija latentne tuberkuloze)
  • srčno popuščanje
  • vzbujanje avtoprotiteles
  • reakcije na mestu injiciranja

Zaviranje aktivnosti TNF je mogoče doseči z monoklonskimi protitelesi. Ta skupina zdravil vključuje:

  • infliximab
  • adalimumab
  • certolizumab
  • golimumab

Blokada aktivnosti TNF se lahko sproži tudi z uporabo rekombinantnega receptorskega proteina, ki blokira receptor faktorja tumorske nekroze. Zdravilo, ki deluje na ta način, je etanercept.

Zaviralci TNF pri zdravljenju revmatoidnega artritisa

Pokazalo se je, da ima faktor tumorske nekroze ključno vlogo pri razvoju revmatoidnega artritisa. Pokazalo se je, da se ravni TNF povečajo tako v sinovialni tekočini kot v sinoviji bolnikov z revmatoidnim artritisom. To vodi do nastanka lokalnega vnetja.

Klinično uporabo zaviralcev TNF pri revmatoidnem artritisu sta dokazala Marc Feldmann in Ravinder N. Mainia. Zdravila proti TNF pomagajo odpraviti nenormalno aktivnost celic B, ki so odgovorne za razvoj bolezni.

Izkazalo se je tudi, da je terapija, ki združuje zaviralce TNF z metotreksatom, učinkovitejša pri obnavljanju kakovosti življenja pri bolnikih z revmatoidnim artritisom v primerjavi z zdravljenjem z enim samim zdravilom.

Zaviralci TNF pri zdravljenju raka

Zaradi prej opisanega sodelovanja TNF pri nastajanju metastaz so zaviralci te snovi našli uporabo kot potencialna zdravila proti raku.

Zdravljenje proti TNF je pokazalo le zmerno učinkovitost pri zdravljenju raka.

Infliksimab, zaviralec TNF-alfa, pri nekaterih bolnikih povzroči podaljšano stabilizacijo bolezni.

Drugo zdravilo v tej skupini, etanercept, je bilo raziskano pri zdravljenju bolnikov z rakom dojk in jajčnikov. Dokazal je tudi stabilizacijo stanja bolezni pri bolnikih.

Po drugi strani pa študije o uporabi teh zdravil pri zdravljenju bolnikov z napredovalim rakom trebušne slinavke niso pokazale zadovoljive učinkovitosti v primerjavi s placebom.

Naravni zaviralci TNF

Najnovejše raziskave kažejo, da imajo lahko tudi aktivne snovi, ki jih vsebujejo rastline, sposobnost zaviranja TNF-alfa. Te lastnosti vsebujejo kurkumin, ki ga najdemo v kurkumi in katehinih iz zelenega čaja.

Obstajajo tudi študije, ki kažejo, da so protivnetne lastnosti konoplje in ehinaceje povezane z zaviranjem faktorja tumorske nekroze.

O avtorjuSara Janowska, mag. farmacijeDoktorski študent interdisciplinarnega doktorskega študija na področju farmacevtskih in biomedicinskih znanosti na Medicinski univerzi v Lublinu in Biotehnološkem inštitutu v Białystoku, diplomant farmacije na Medicinski univerzi v Lublinu s specializacijo iz rastlinske medicine. Magistrirala je z zagovorom naloge s področja farmacevtske botanike o antioksidativnih lastnostih izvlečkov, pridobljenih iz dvajsetih vrst mahov. Trenutno se v svojem raziskovalnem delu ukvarja s sintezo novih protirakavih snovi in ​​proučevanjem njihovih lastnosti na rakavih celičnih linijah. Dve leti je delala kot magistrica farmacije v odprti lekarni.

Preberite več člankov tega avtorja

Kategorija:

Onkologija