Pomagajte razvoju spletnega mesta, delite članek s prijatelji!

Filadelfijski kromosom nastane kot posledica spontane mutacije, ki se pojavi naključno. Odkritje kromosoma Philadelphia je bilo prvi dokaz v zgodovini medicine, da je genetika povezana z razvojem raka. Kaj je Philadelphia kromosom? Katere bolezni lahko spremlja? Kakšni so učinki Philadelphia kromosoma?

Philadelphia kromosomje motnja v organizaciji genskega materiala človeka, povezana z nagnjenostjo k razvoju krvnih rakavih obolenj – levkemij. Leta 1959 sta dva ameriška znanstvenika, ki sta delala v Filadelfiji, preučevala krvne celice bolnikov s kronično mieloično levkemijo (CML). Med izvajanjem svojih poskusov so opazili prisotnost nenormalno zgrajenih, skrajšanih kromosomov. Ta razlika, značilna za nekatere hematološke vrste raka, je bila kasneje imenovana filadelfijski kromosom.

Kako je organiziran človeški genski material? Kaj so kromosomi?

Preden se lotimo podrobnega opisa kromosoma Philadelphia, je vredno na kratko predstaviti pravilno organizacijo človeškega genskega materiala.

Vsaka celica v našem telesu ima genetsko kodo – dvojno verigo DNK, ki vsebuje vse informacije, potrebne za pravilen razvoj in delovanje te celice. Ni težko uganiti, da je količina teh informacij ogromna, zaradi česar je veriga DNK nepredstavljivo dolga. DNK v tej obliki ne bi imela možnosti, da bi se prilegala v celično jedro - zato jo je treba posebej stisniti in zapakirati. Tako tesno zvite "snope" DNK imenujemo kromosomi.

Pravilno, vsaka celica vsebuje nabor 23 parov kromosomov za skupno 46 kromosomov. V vsakem paru je en kromosom podedovan od matere, drugi pa od očeta. Zadnji par kromosomov se imenuje spolni kromosomi - to so kromosomi XX pri ženskah in kromosomi XY pri moških.

Vsak kromosom ima cel kup genov, ki jih je mogoče v danem trenutku, odvisno od potreb organizma, aktivirati ali deaktivirati. Kateri geni so v aktiviranem stanju, se prevede v trenutno aktivnost celice – ali se ta trenutek razmnožuje, proizvaja beljakovine ali počiva.

človeška DNK, pakirana v kromosome,je v stalni uporabi – nenehno nadzoruje aktivnost celice. Med vsakodnevnimi procesi celičnega jedra se lahko DNK spremeni in poškoduje. Takšne spremembe v genskem materialu se imenujejo mutacije.

Mutacijeimajo lahko različne velikosti in posledice. Nekatere mutacije minimalnega obsega pogosto nimajo nobenega vpliva na življenje celic. Velike mutacije, ki spremenijo strukturo celotnih kromosomov, se imenujejostrukturne kromosomske aberacije .

Celica ima veliko obrambnih sistemov, katerih naloga je nenehno odstranjevanje nastajajočih mutacij. Žal lahko zaradi nekaterih dejavnikov (kot je staranje ali okoljski dejavniki, kot je ionizirajoče sevanje) sistemi za popravilo DNK postanejo neučinkoviti. V takšni situaciji postane mutacija trajna in lahko privede do razvoja genetske bolezni.

Kaj je filadelfijski kromosom?

Filadelfijski kromosom je primer motnje strukture kromosomov. Za njen nastanek je odgovorna medsebojnatranslokacija , to je vrsta mutacije, pri kateri se dva kromosoma zlomita in si izmenjujeta fragmente svojih krakov.

Philadelphia kromosom nastane, ko pride do izmenjave med kromosomom 9 in 22. Vzajemna translokacija vodi do podaljšanja kromosoma 9 in skrajšanja kromosoma 22.

Kot rezultat citogenetskega pregleda je prisotnost Philadelphia kromosoma v celicah shematično označena s t (9; 22) (q34; q11) - ta okrajšava pomeni izmenjavo specifičnih fragmentov dolgih krakov (q) med kromosoma 9 in 22.

Zakaj nastane filadelfijski kromosom?

Čeprav je filadelfijski kromosom genetska motnja, ni dedna. Philadelphia kromosom nastane kot posledica spontane mutacije, ki se pojavi naključno - ni znano, zakaj se pojavi pri nekaterih ljudeh in ne pri drugih.

Edini okoljski dejavnik, za katerega je dokazano, da je povezan s povečanim tveganjem za nastanek kromosomov Philadelphia (kot tudi druge spremembe genoma) je izpostavljenost ionizirajočemu sevanju.

Philadelphia kromosom in neoplastični procesi

Zdaj ko vemo, kako nastane filadelfijski kromosom, se je vredno vprašati: kakšni so učinki njegove prisotnosti v celici? Na žalost ima zamenjava kromosomskih fragmentov poleg spremembe njihovega videza veliko hujše posledice.

Tukaj je treba opozoriti, da se specifični fragmenti genskega materiala prenašajo med kromosomi. V primeru kromosoma Philadelphia se gen BCR prenese iz kromosoma 22,v regijo gena ABL, ki se nahaja na kromosomu 9. Na ta način nastane tako imenovani fuzijski gen, torej nastane kot posledica združitve dveh genov.

Gen ABL spada v edinstveno skupino genov, imenovanih proto-onkogeni. V normalnih razmerah ostaja njegova funkcija pod stalnim nadzorom – gen se nenehno »pazi«, da se ne bi preveč aktiviral. Kombinacija genov BCR-ABL povzroči izgubo tega nadzora. ABL nato postane onkogen - to je gen, ki vodi do raka.

Na novo oblikovan gen BCR-ABL vodi do neprekinjene proizvodnje proteina, ki ima velik vpliv na aktivnost celice. Ta beljakovina vodi do neprekinjenega, hitrega razmnoževanja celic, ki so izven nadzora. Poleg tega te celice prenehajo umirati naravno in postanejo "nesmrtne".

Ta opis vedenja celic povezujemo z rakom. In prav je tako, saj je filadelfijski kromosom eden od genetsko pogojenih mehanizmov razvoja levkemije.

Nastanek levkemije je povezan z nenadzorovanim razmnoževanjem belih krvnih celic. Philadelphia kromosom, ki je prisoten v celicah prekurzorja v kostnem mozgu, proizvaja ogromne količine levkocitov, ki nato preidejo v krvni obtok in lahko napadejo različne organe.

Najpogostejša vrsta levkemije, povezana s filadelfijskim kromosomom, je kronična mieloična levkemija (CML) - kromosom Philadelphia najdemo pri več kot 90 % bolnikov s to boleznijo.

Že samo prisotnost filadelfijskega kromosoma ni edina osnova za opredelitev levkemije kot KML, saj se lahko pojavi tudi pri drugih vrstah levkemije. Ti med drugim vključujejo:

  • akutna limfoblastna levkemija (ALL)
  • (manj pogosto) akutna mieloična levkemija (AML)
  • mešane levkemije

Vloga filadelfijskega kromosoma pri diagnosticiranju in zdravljenju levkemij

Odkritje kromosoma Philadelphia je odprlo številne možnosti pri diagnostiki in zdravljenju levkemij. Diagnoza in klasifikacija vrste levkemije trenutno temelji na več vrstah raziskav:

  • periferna krvna slika z brisom
  • in pregled celic kostnega mozga

Zahvaljujoč napredku na področju citogenetske diagnostike (možnost ogleda celic pod mikroskopom z zelo veliko povečavo) in molekularne diagnostike (neposredna analiza DNK) se v primeru suma na levkemijo tako filadelfijski kromosom kot opravijo se testi fuzijskih genov BCR-ABL. Potrditev njihove prisotnosti je osnova za diagnozo kronične mieloične levkemije (CML).

Philadelphia kromosom, kot je omenjenoprej se lahko pojavi tudi pri drugih vrstah levkemije. Potem je koristen dejavnik pri razvrščanju in vplivanju na izbiro terapije – specifična vrsta levkemije je opredeljena kot:

  • Ph (Philadelphia) -dodatni
  • ali Ph-negativno

Če je prisoten kromosom Philadelphia, je bolnik običajno primeren za ciljno zdravljenje z imatinibom in njegovimi derivati ​​(glej spodaj).

Poleg preboja v odkritju povezave kromosomskih mutacij z razvojem hematoloških rakov so raziskave na kromosomu Philadelphia in genu BCR-ABL privedle do izuma sodobnih, ciljno usmerjenih metod proti raku terapija.

Zahvaljujoč odkritju proteina - produkta gena BCR-ABL, ki povzroča neprekinjeno, nenadzorovano razmnoževanje celic, so bile razvite nove skupine zdravil. Ta protein se imenuje tirozin kinaza, zdravila, ki zavirajo njegovo delovanje, pa se imenujejo zaviralci tirozin kinaze.

Imatinib je bil prvi blokator tirozin kinaze, ki je bil predstavljen na farmacevtskem trgu. Uporaba tega zdravila pri zdravljenju kronične mieloične levkemije je bila prelomna točka – zdravilo je zelo učinkovito in bistveno izboljša prognozo bolnikov. Trenutno je na trgu na voljo več pripravkov s podobnim mehanizmom delovanja kot imatinib. Uporabljajo se, med drugim, pri tistih bolnikih, pri katerih imatinib ni zagotovil pričakovanega odziva.

Citogenetika kromosomov Philadelphia je uporabna tudi pri spremljanju poteka bolezni in ocenjevanju odziva na zdravljenje. Zmanjšanje števila celic s filadelfijskim kromosomom v kostnem mozgu kaže na pozitiven odziv na terapijo.

O avtorjuKrzysztof BialaziteŠtudentka medicine na Collegium Medicum v Krakovu, ki počasi vstopa v svet nenehnih izzivov zdravnikovega dela. Zanimajo jo predvsem ginekologija in porodništvo, pediatrija in medicina življenjskega sloga. Ljubitelj tujih jezikov, potovanj in gorskih pohodov.

Preberite več člankov tega avtorja

Pomagajte razvoju spletnega mesta, delite članek s prijatelji!

Kategorija:

Onkologija