Protein p53 se običajno imenuje "varuh genoma" zaradi ključne funkcije, ki jo igra pri zaščiti naše DNK. Posledica nenormalnega delovanja proteina p53 v celici, ki ga povzročajo na primer genetske mutacije, je nastanek različnih vrst novotvorb. Katere druge funkcije opravlja protein p53 v celici?

Protein p53znan tudi kotTP53je beljakovina, ki jo najdemo v celičnem jedru vsake celice. Protein p53 se običajno imenuje "varuh genoma", ker je bistvenega pomena pri regulaciji popravljanja DNK in delitve celic. Protein p53 so leta 1979 odkrili Arnold Levine, William Old in David Lane. Vendar so prvi dokazi o obstoju tega proteina nakazovali rezultate poskusov z virusom SV40. Miši, okužene s SV40, so imele nereguliran protein, ki je povzročil rakave celice. Kasneje je bil ta protein končno identificiran kot p53 in je zdaj eden najbolj raziskanih proteinov v onkologiji. Protein p53 lahko obstaja v več izoformah v celici. Skupno je bilo identificiranih približno 12 človeških izooblik proteina p53, na primer p53α, p53β, p53γ, ki se razlikujejo po strukturi.

Beljakovine p53 - kakšne so njegove funkcije?

Protein p53 je sestavljen iz različnih fragmentov, imenovanih domene. Vsaka od domen ima strogo določene funkcije. Osrednji del je domena, ki veže DNK, ki je odgovorna za zaporedje specifično vezavo proteina p53.

Zelo pomembno je, ker protein p53 deluje kot t.i transkripcijski faktor, ki se veže neposredno na DNK in nadzoruje izražanje ključnih celičnih genov, na primer povezanih s popravilom DNK ali programirano celično smrtjo. Druge domene, kot sta TAD1 in TAD2, se nahajajo na N-terminusu proteina p53 in so odgovorne za povečanje ali zmanjšanje izražanja ciljnih genov.

Nasprotno pa lahko domene na C-koncu p53 medsebojno delujejo z drugimi celičnimi proteini, ki lahko uravnavajo aktivnost samega p53. Ta struktura proteina p53 mu omogoča, da je "varuh genoma" in nadzoruje številne molekularne procese v celici, kot so:

  • aktiviranje sistemov za popravilo, ko pride do trajne poškodbe DNK
  • zaviranje rasti celic z zadrževanjem na kontrolnih točkah G1/S, med katerimi pride do prepoznavanja poškodb. Tako ustavljena celica ima več časa za popravilo DNK in šele po popravilu bo nadaljevala svoj cikelmobilni telefon
  • začetek programirane celične smrti, to je apoptoze, če se posledično poškodbo DNK izkaže za nemogoče popraviti
  • vzdrževanje normalnih procesov staranja celic, npr. odzivanje na skrajšanje telomerov
  • vzdrževanje ustreznega stanja izvornih celic skozi vse življenje osebe

Protein p53 je zaradi svojih protirakavih funkcij razvrščen kot zaviralec tumorjev, kar pomeni, da uravnava delitev celic in preprečuje rast in delitev rakavih celic.

p53 protein - mehanizem delovanja

Ko DNK v celici poškodujejo dejavniki, kot so strupene snovi in ​​ultravijolični žarki sončne svetlobe, protein p53 "odloči", ali se bo DNK popravila ali je poškodba tako huda, da bi se morala celotna celica samopozdraviti. uničiti.

Če je DNK mogoče popraviti, protein p53 aktivira sisteme za popravilo DNK. Nasprotno, če DNK ni mogoče popraviti, protein p53 prepreči nadaljnjo delitev celic in sproži apoptozo.

p53 protein - genetske mutacije

Pri ljudeh je protein p53 kodiran z genom TP53 na kratkem kraku kromosoma 17. Dedne ali somatske (doživljenjske) mutacije v genu TP53 lahko povzročijo izgubo nadzora delitve celic in nezmožnost induciranja apoptoze. Posledično se lahko v celicah kopičijo poškodbe DNK, kar lahko privede do neoplastične transformacije.

Več kot polovica rakov pri ljudeh različnega izvora vsebuje mutacije v genu TP53. Po drugi strani pa dedne mutacije povzročajo predispozicijo ljudi za neoplastični sindrom, imenovan Li-Fraumeni.

Večina mutacij v genu, ki kodira protein p53, se pojavi v osrednjem delu proteina, ki je domena, ki veže DNK. Te mutacije spremenijo predvsem posamezne aminokisline v proteinu p53, ki preprečujejo, da bi se vezal na DNK.

Šest najpogostejših mutacij TP53 pri raku je R175, G245, R248, R249, R273 in R282. Poleg tega, da ovirajo vezavo DNK, lahko te mutacije dajo p53 nove funkcije in na primer povečajo invazivnost tumorja in njegovo sposobnost metastaziranja.

p53 beljakovine - in rak

Genetska analiza številnih človeških rakov razkriva temeljno vlogo proteina p53 pri zatiranju razvoja raka. Somatske mutacije v genu TP53 so bile odkrite tudi pri drugih vrstah raka, kot so:

  • lymphiaki
  • levkemije
  • kolorektalni rak
  • rak mehurja
  • pljučni rak
  • rak jajčnikov
  • rak grla
  • možganski rak
  • rak kosti
  • rak jeter

V nekaterihv primerih lahko mutacije v genu, ki kodira protein p53, kažejo na slabšo prognozo tumorja. Pokazalo se je na primer, da imajo tumorji pri raku dojke z mutacijo gena TP53 ponavadi slabšo prognozo. To pomeni, da so bolj agresivni, odporni na zdravljenje z nekaterimi zdravili proti raku in povzročajo pogostejše recidive.

Poleg tega somatske mutacije v genu TP53 najdemo pri skoraj polovici vseh pljučnih rakov. Pljučni rak lahko na splošno razdelimo na dve vrsti: drobnocelični pljučni rak in nedrobnocelični pljučni rak, glede na velikost celic. Drobnocelični pljučni rak skoraj vedno nosi mutacije v genu TP53.

Velja tudi vedeti, da lahko nekateri mikroorganizmi, na primer onkogeni virusi, vplivajo na delovanje proteina p53. Protein E6, ki ga kodira humani papiloma virus (HPV), se veže na protein p53 in ga inaktivira, kar vodi v nastanek raka materničnega vratu.

Preberite več: Papiloma lahko povzroči raka. Kaj je humani papiloma virus?

Beljakovine p53 - Li-Fraumenijev sindrom

Čeprav se somatske mutacije v genu TP53 pojavljajo pri številnih vrstah raka, se zdi, da je Li-Fraumenijev sindrom edini rakavi sindrom, povezan z dednimi mutacijami v tem genu.

Li-Fraumenijev sindrom je zelo redka bolezen, pri kateri podedovanje le ene nefunkcionalne kopije gena, ki kodira protein p53 od staršev, vas nagne k številnim vrstam raka v zgodnji odrasli dobi (vključno z rakom dojke).

Pri ljudeh z Li-Fraumenijevim sindromom je bilo opisanih vsaj 140 različnih mutacij v genu TP53.

  • Karcenogeneza ali rak
  • Kaj je mutacija raka?
  • Rak in geni. Dedne neoplazme. Preverite, ali ste v nevarnosti

Kategorija:

Onkologija