Še pred nekaj leti so bolniki s spinalno mišično atrofijo lahko sodelovali le v kliničnih preskušanjih novih zdravil, uporabljali fizikalno terapijo in zdravljenja, ki izboljšujejo kakovost življenja – in čakali, da bo nekdo končno razvil učinkovito terapijo. Doživeli so to: nedavno je razvoj SMA mogoče ustaviti, saj je na voljo zdravilo, ki upočasni potek bolezni in mnogim bolnikom daje upanje na samostojnost.

Obstaja učinkovito zdravilo za SMA, so nedavno objavili znanstveniki. Vendar zgodovina zdravljenja spinalne mišične atrofije ni dolga – učinkovito zdravilo za bolezen se išče že leta.

SMA je ena redkih bolezni, ki se lahko pojavi že pri dojenčkih, vendar je ni mogoče odkriti pri nobenih ultrazvočnih pregledih, ki so naročeni bodočim materam med nosečnostjo. V svoji akutni obliki se kaže v prvih tednih ali mesecih življenja.

Starši opazijo, da se dojenček, ki se je do sedaj skladno razvijal, nenadoma začne zlahka utrujati, težko sesa in diha, zelo tiho joka ali pa dejansko cvili, ker nima moči za kaj drugega. Bolezen se razvije tudi pri starejših otrocih, pa tudi pri mladostnikih in odraslih (in kasneje ko se pojavijo prvi simptomi, običajno je blažja).

Bolniki s spinalno mišično atrofijo postopoma izgubljajo sposobnost nadzora nad lastnim telesom, ko njihove mišice postajajo vedno šibkejše. Večina jih je čez nekaj časa prikovanih na invalidski voziček in potrebujejo pomoč pri vsaki, tudi najpreprostejši dejavnosti.

Vse te simptome povzroča pomanjkanje v proizvodnji proteina SMN (odgovornega za pravilno delovanje motoričnih nevronov), ki nastane kot posledica napake v genu SMN1, ki se nahaja na 5. kromosomu. Ko te beljakovine ni dovolj, nevroni odmrejo in mišice začnejo atrofirati, kar vodi v delno ali celo popolno paralizo.

Na Poljskem ima eden od 35 ljudi mutacijo v genu, ki je odgovoren za kodiranje proteina SMN. Če ga imata oba starša, je tveganje, da ima otrok SMA, 25-odstotno. Ocenjujejo, da se pri nas vsako leto rodi 40 dojenčkov s spinalno mišično atrofijo.

Udobje življenja za bolnike s SMA

Simptomi spinalne mišične atrofije so znani že stoletja in prvi uradni opis bolezni, ki jo pozna medicina, sega v leto 1891 - takratAvstrijski nevrolog Guido Werdnig je opisal njeno otroško obliko. Ker je podoben opis skoraj istočasno napisal še en nevrolog, Nemec Johann Hoffmann, se ta oblika SMA imenuje tudi Werdnig-Hoffmannov sindrom.

Dolga leta ni bilo učinkovitega zdravljenja. Da bi bolnikom zagotovili udobje življenja, pri nekaterih oblikah bolezni pa tudi podaljšali čas njihove relativno samostojnosti, je bilo izvedeno simptomatsko zdravljenje: fizikalna terapija, ortopedsko zdravljenje in respiratorna podpora. Dokler je bolnik hodil, je bil cilj terapije čim dlje podaljšati to stanje, izboljšati – z vsakodnevno individualno rehabilitacijo – mišično moč, učinkovitost dihanja – in preprečiti sklepne kontrakture.

Veliko pa je bilo odvisno od bolnikovega stanja in stopnje invalidnosti. Pri ljudeh, pri katerih je bila bolezen popolnoma imobilizirana, so si prizadevali preprečiti razvoj skolioze, kontraktur in odpovedi dihanja.

Težave pri zdravljenju SMA

Genetska osnova SMA je bila opisana leta 2005 in od takrat je delo na zdravilih, ki bi lahko odpravile pomanjkanje beljakovin SMN, v polnem teku. Za zdravljenje spinalne mišične atrofije so poskusili več snovi, tako tistih, ki so namenjene popravljanju "pokvarjenega" gena kot tistih, ki bi povečale količino proteina SMN.

Eksperimentirali s kemikalijami, ki so povečale aktivnost gena SMN2 (gena dvojčka SMN1, ki proizvaja tudi protein SMN, vendar v nezadostnih količinah) - rastni hormon, prolaktin, zdravila za zdravljenje raka ali zdravila iz razreda zaviralcev histon deacetilaze so le nekateri izmed njih.

Raziskovalci so preučili tudi naravne polifenole (kurkumin, resveratol), aminoglikozide in snovi, ki so v podobnih primerih pomagale pri živalih – natrijev butirat in natrijev fenilbutirat. Pred trenutkom je bilo ugotovljeno, da nekaterim bolnikom pomaga valprojska kislina v kombinaciji z l-karnitinom: na žalost se je izkazalo, da ta snov v večini primerov tudi nima učinka.

Nekaj ​​upanja je bilo tudi, da TRH prepreči nevronsko smrt, in snov, ki je bila uspešno uporabljena za zdravljenje amiotrofične lateralne skleroze – tudi te so se izkazale za sterilne, saj so povzročile izvorne celice.

Nove perspektive pri zdravljenju SMA

Skoraj 120 let po tem, ko je bila bolezen prvič opisana, se je v tunelu pojavila luč: znanstveniki so se začeli spraševati, ali je mogoče spremeniti sestavo gena SMN2 na tak način, da bi kodiral več SMN beljakovine. Med raziskavo je bilo ugotovljeno, da imajo številne takšne lastnostisnovi, vključno z aminoglikozidi in antibiotiki iz skupine tetraciklinov.

Leta 2008 se je izkazalo, da je gen SMN2 mogoče modificirati s sintetičnimi oligonukleotidi. Pet let pozneje so se začela klinična preskušanja prve zdravilne snovi, ki vsebuje sintetične nukleotide, kar je v strokovnjakih vzbujalo veliko upanje.

Kmalu so bile raziskane tudi druge molekule: branaplam (povečanje ravni proteina SMN s spreminjanjem sestave pre-mRNA gena SMN2, RG7800 (ki je tako spremenila sestavo gena SMN2). da so nastale znatne količine manjkajočega proteina SMN) in snov, imenovana risdiplam , ki je znatno povečala količino beljakovin SMN v vseh tkivih.

Trenutno je branaplam še v fazi raziskav, medtem ko so rezultati raziskav o risdiplamu tako obetavni, da je proizvajalec te snovi v ZDA zaprosil za odobritev zdravljenja vseh oblik SMA. V fazi kliničnega preskušanja pa obstajata dve molekuli, ki krepita mišice bolnikov s SMA: reldesemtiv in SRK-015.

Uspeh pri zdravljenju SMA

23. december 2016 je datum preboja v zdravljenju SMA: na ta dan je proizvajalec zdravila na osnovi sintetičnih nukleotidov prejel odobritev ameriške agencije za hrano in zdravila (FDA) za uvedbo te snovi za zdravljenje vse oblike te bolezni v ZDA in državah, ki so neposredno v skladu z odločitvami FDA.

Evropska komisija je 30. decembra 2022 izdala podobno odločitev, s katero je zdravilo dovoljevalo za zdravljenje vseh oblik SMA v državah EU. Prvi poljski pacient je bil vključen v program zdravil 27. februarja 2022. Trenutno, kot poudarja prof. dr hab. n. med. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, predstojnica oddelka za razvojno nevrologijo na Medicinski univerzi v Gdansku, zdravljenje zajema vse poljske bolnike s SMA, ne glede na njihovo starost in vrsto bolezni.

Kaj vemo o tej drogi? To je oligonukleotid, sintetični fragment DNK. Molekula te snovi je tako velika, da ne prehaja krvno-možganske pregrade, zato je treba zdravilo dajati neposredno v cerebrospinalno tekočino, ki obdaja hrbtenjačo – le ta način uporabe omogoča, da doseže motorične nevrone, ki so del hrbtenjače. hrbtenjače.

Po dajanju prodre v celično jedro motoričnih nevronov in spremeni sestavo gena SMN2 na tak način, da začne kodirati več kot pred proteinom SMN in "prevzame" funkcijo gena SMN1 . Terapija v kombinaciji z vsakodnevno rehabilitacijo upočasni napredovanje bolezni in izboljša zdravje mnogih bolnikov. A ne vsi: kot pravi prof. dr hab. n.med. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, zdravilo ne more obnoviti učinkovitosti tistih ljudi, katerih živčni sistem je poškodovan zaradi napredovanja SMA in ki ne morejo sami premikati svojih mišic.

Vendar dajanje zdravila, ko je bolnik še v razmeroma dobrem stanju, torej na začetku bolezni, omogoča modulacijo poškodovanega gena do te mere, da prepreči nadaljnje degenerativne spremembe.

Z dajanjem zdravila dojenčkom pred pojavom prvih simptomov lahko preprečite tudi razvoj najhujše oblike bolezni - SMA01. To je potrdila študija NURTURE, ki se izvaja od leta 2015, v katero so bili vključeni novorojenčki z genetsko dokazano spinalno mišično atrofijo, ki še niso razvili simptomov bolezni – vsak od 25 otrok v zgodnjem zdravljenju lahko sedi brez opore, 22 pa jih lahko hodi samostojno..

Večina teh otrok je te veščine pridobila istočasno kot zdravi otroci. Zato tako zdravniki kot starši otrok s SMA zdaj domnevajo, da so vsi novorojenčki podvrženi presejalnemu pregledu za SMA, zaradi česar bi lahko bolni otroci prejeli zdravilo že v prvem tednu življenja.

Genska terapija za SMA

Od maja 2022 je v ZDA na voljo tudi zdravilna snov za gensko zdravljenje otrok do 2 let. Ta snov vsebuje viruse iz družine scAAV9 - po dajanju prodrejo v celice motoričnih nevronov in prenesejo v jedro sintetično zaporedje DNK, ki ustreza genu SMN1. Kodiranje manjkajočega proteina SMN se začne skoraj takoj, njegova raven pa se v naslednjih dneh močno poveča – zato je to zdravilo še posebej učinkovito pri zdravljenju dojenčkov, saj se pri njih bolezen najhitreje razvije. Zdravilo se lahko daje le enkrat, saj po uporabi telo razvije trajno imunost proti virusu. Ne morejo ga jemati ljudje, ki so imuni na ta virus (ocene kažejo, da ima imuniteto kar 50 % odraslih). Trenutno se zdravilo daje intravensko, proizvajalec pa dela na obrazcu, ki se daje z lumbalno punkcijo, postopek odobritve zdravila pa poteka tudi v Evropski uniji.

Kategorija:

Genetske bolezni