Zaviralci tirozin kinaze so zdravila, ki se uporabljajo pri zdravljenju raka. Delovanje te skupine snovi temelji na blokiranju določene vrste encimov - tirozin kinaz. Študije zadnjih 30 let so pokazale, da ti encimi kažejo povečano aktivnost znotraj neoplastičnih lezij. Zaviralci tirozin kinaze se uporabljajo v ciljni terapiji proti rakavim celicam.

Zaviralci tirozin kinaze(TKI, inhibitorji tirozin kinaze) spadajo v skupino molekularno usmerjenih zdravil in se uporabljajo pri zdravljenju raka. Kadar se uporabljajo kot del ciljne terapije, delujejo selektivno in povzročajo bistveno manj stranskih učinkov.

Kaj je farmakoterapija raka?

Osnovna metoda farmakološkega zdravljenja neoplastičnih sprememb je kemoterapija. Zaradi poškodb se lahko neoplastične celice delijo na neomejen način. Prav tako niso podvrženi programu naravne celične smrti ali apoptozi. Mehanizem delovanja zdravil iz te skupine temelji na blokiranju delitve celic in sprožitvi njihove smrti.

Glavna težava kemoterapije je, da so citostatiki strupeni tako za bolne kot za zdrave celice. Blokirajo delitev celic po celem telesu. Poškodujejo predvsem tista tkiva, v katerih nastajajo velike količine novih celic, na primer kostni mozeg. Ta mehanizem je odgovoren za resne stranske učinke kemoterapije.

Trenutno se iskanje novih zdravil proti raku osredotoča na snovi, ki bodo čim bolj škodljive za rakave celice, ne pa uničijo zdravih. Zahvaljujoč velikemu napredku na področju molekularne biologije je postalo mogoče ustvariti zdravila, ki delujejo drugače kot klasični citostatiki. Ta novi pristop se imenuje ciljna terapija.

Ciljno usmerjena terapija temelji na blokiranju poti signalov, ki spodbujajo delitev rakavih celic. Osredotoča se na specifično škodo pri prenosu informacij, ne na samo delitev celic. Zahvaljujoč temu pristopu so nova zdravila bolj selektivna proti rakavim celicam kot klasični citostatiki. Takšni pripravki so zaviralci tirozin kinaze.

Kako nastanejo neoplastične spremembe?

Rakave celice nastanejo naučinek mutacij v DNK, torej genskem materialu, ki vsebuje informacije o njihovem pravilnem delovanju. Vendar pa vse njegove poškodbe ne vodijo v nastanek raka. Sprememba mora biti povezana z informacijami o življenjskem ciklu in delitvi. Zdrave celice se delijo, ko prejmejo signal, da je to potrebno. Če so poškodovani, pridejo do apoptoze ali programirane smrti. Rakave celice nimajo te regulacije in se zato nenadzorovano delijo.

Mutacije DNK lahko nastanejo spontano. Vendar pa so neoplastične spremembe največkrat posledica zunanjega dejavnika. To so lahko kemični mutageni, torej različne vrste strupenih snovi, ki toksično vplivajo na genski material. Takšni toksini so na primer v cigaretnem dimu. Obstajajo tudi fizični mutageni. Ta skupina vključuje različne vrste sevanja, npr. UV.

Sposobnost induciranja neoplastičnih sprememb imajo tudi onkogeni virusi. To je zaradi načina, kako se razmnožujejo v človeških celicah. Virusi vnašajo svoj genski material v našo DNK in povzročijo spremembe v njej. Študije so pokazale, da se včasih te spremembe naredijo v sintezi tirozin kinaz. Spremembe te vrste motijo ​​nadzor telesa nad cikli delitve celic.

Kakšna je funkcija tirozin kinaz?

Tirozin kinaze so encimi, ki delujejo kot regulatorni proteini. Uporabljajo se za prenos informacij o osnovnih funkcijah celice, kot so rast, gibanje ali delitev. Tirozin kinaze, poškodovane z mutacijami, pošiljajo napačne informacije, kar vodi v nastanek neoplastičnih sprememb.

Te encime lahko razdelimo v dve skupini: receptorske kinaze, ki se nahajajo na celičnih membranah, in citoplazmatske kinaze, ki se nahajajo znotraj celice. Receptorski proteini v membranah prejemajo informacije od zunaj celice v obliki kemičnih molekul, ki se pritrdijo nanje. Takšna informacija je lahko na primer klic za začetek delitve celic.

Intracelularne tirozin kinaze so odgovorne za prenos signala iz receptorskih proteinov v celico. Stimulacija kinaz sproži beljakovinsko kaskado, ki vodi do prenosa signala v celično jedro. Če gre za informacijo o začetku delitve celice, se bo začela po prenosu s citoplazmatskimi kinazami, ki so bile predhodno stimulirane z receptorskimi kinazami. Ta regulativni sistem zagotavlja, da vse zdrave celice v telesu delujejo učinkovito.

Kakšni so učinki poškodbe funkcije tirozin kinaze?

Mutacija lahko privede domotnje tega načina prenosa informacij v celici. Mutantne tirozin kinaze nenehno prenašajo informacije o začetku delitve celic. Niso regulirane s signalnimi molekulami. To vodi do nenadzorovanega razmnoževanja celic in s tem do nastanka neoplastičnih sprememb.

Pokazalo se je, da številne maligne novotvorbe, vključno z levkemijo, kažejo povečano aktivnost tirozin kinaz. Mutirani proteini v teh neoplastičnih lezijah preveč intenzivno absorbirajo in prenašajo signale. To vodi do motenj v celičnih procesih, kot sta razmnoževanje in programirana smrt.

Disregulacija se lahko pojavi tudi zaradi aktivacije samosekretornih encimov. Zaradi napake tirozin kinaza stimulira sintezo lastnega aktivatorskega proteina. Ta protein aktivira kinazo, ki ponovno stimulira sintezo aktivatorja. To ustvari samookrepljeno reakcijsko zanko. To vrsto napake pri delovanju tirozin kinaz so med drugim opazili pri raku dojk, jajčnikov, mehurja in možganov.

Kako delujejo zaviralci tirozin kinaze?

Mehanizem delovanja zaviralcev tirozin kinaze temelji na vezavi teh zdravil na aktivno središče encima. Na ta način zdravilo blokira aktivacijo tirozin kinaze. Posledica tega je, da je prenos informacij v jedro o začetku nove particije ustavljen.

Zaviralci tirozin kinaze so učinkovita zdravila. Izkazujejo selektivnost proti neoplastičnim celicam, zato povzročajo manj stranskih učinkov kot klasični citostatiki. Prednost teh zdravil je tudi v tem, da jih je večina peroralnih. To poveča udobje sprejema in odpravi zaplete, povezane z intravenskim dajanjem. Njihova varnost uporabe in sinergijski učinek pomenita, da jih je mogoče uporabljati skupaj s klasičnimi citostatiki.

Zaviralci tirozin kinaze se zdaj uspešno uporabljajo pri zdravljenju raka. Raziskave novih zdravil iz te skupine še potekajo. Številni zaviralci tirozin kinaze so v kliničnem razvoju.

Zaviralce tirozin kinaze delimo na nereceptorska in receptorska zdravila.

Nereceptorski zaviralci tirozin kinaze

Zdravila iz te skupine so še posebej aktivna proti rakavim celicam kronične mieloične levkemije in akutne limfocitne levkemije. Ta terapevtska skupina vključuje:

  • imatinib - prvo registrirano zdravilo, ki blokira aktivnost tirozin kinaz. Uporablja se pri zdravljenju levkemije in neoperabilnih rakov prebavil. Zdravljenje z imatinibom vam omogoča doseganjevisok odstotek remisije z relativno nizkimi toksičnimi učinki. Največja težava pri terapiji s tem zdravilom je odpornost. Lahko se razvije med zdravljenjem, vendar so lahko pri nekaterih bolnikih tudi neoplastične lezije primarno odporne na imatinib. To velja za 20-30 % bolnikov, ki se zdravijo prvič
  • dasatinib - uporablja se pri zdravljenju kronične mieloične levkemije v primeru odpornosti na imatinib
  • nilotinib - uporablja se tudi pri odpornosti na imatinib

Zaviralci receptorske tirozin kinaze

Ta skupina zdravil vključuje zaviralce receptorskih kinaz, ki se nahajajo na površini celičnih membran. Glede na vrsto receptorja, na katerega deluje inhibitor, ga lahko razdelimo na tri vrste:

Zaviralci receptorjev epidermalnega rastnega faktorjase uporabljajo pri zdravljenju malignih novotvorb, na primer raka debelega črevesa in danke, materničnega vratu, pljuč ali raka prostate.

  • gefitinib
  • erlotynib
  • lapatinib

Zaviralci receptorjev vaskularnega endotelijskega rastnega faktorjablokirajo nastanek novih krvnih žil v neoplastičnih lezijah. Skoraj vsi neoplastični tumorji izločajo vaskularni endotelijski rastni faktor kot odgovor na pomanjkanje kisika. Spodbuja tvorbo krvnih žil v neoplastičnem predelu. To omogoča oksigenacijo tumorja in njegovo nadaljnjo širitev. Z uporabo zaviralcev ustreznih tirozin kinaz lahko ta proces blokiramo. Ta skupina zdravil vključuje:

  • semaxinib
  • vatalanib
  • sunitynib
  • sorafenib

Zaviralci receptorjev rastnega faktorja trombocitovse uporabljajo pri zdravljenju mieloične levkemije, glioblastoma in mnogih drugih rakov. Uporabljajo se tudi kot imunosupresivi pri revmatoidnem artritisu. Ta skupina vključuje: tandutinableflunomid

Neželeni učinki zaviralcev tirozin kinaze

Neželene učinke teh zdravil opazimo pri več kot 70 % bolnikov. Na srečo imajo običajno zmerno do blago stopnjo resnosti. Intersticijska pljučnica je resen zaplet zdravljenja, vendar se pojavi zelo redko Najpogostejši neželeni učinki:

  • driska
  • sprememba kože
  • slabost
  • disfunkcija jeter
O avtorjuSara Janowska, mag. farmacijeDoktorski študent interdisciplinarnega doktorskega študija s področja farmacevtskih in biomedicinskih znanosti na Medicinski univerzi vLublin in Inštitut za biotehnologijo v Białystok. Diplomirala farmacevtskih študij na Medicinski univerzi v Lublinu s specializacijo iz rastlinske medicine. Magistrirala je z zagovorom naloge s področja farmacevtske botanike o antioksidativnih lastnostih izvlečkov, pridobljenih iz dvajsetih vrst mahov. Trenutno se v svojem raziskovalnem delu ukvarja s sintezo novih protirakavih snovi in ​​proučevanjem njihovih lastnosti na rakavih celičnih linijah. Dve leti je delala kot magistrica farmacije v odprti lekarni.

Preberite več člankov tega avtorja

Kategorija:

Onkologija